Il 1 ottobre 1891 nacque a Milano, presso il Castello Sforzesco, la Camera del Lavoro. Ispirata alle Bourse de travail francesi, era insieme a quella di Piacenza la prima in Italia. Dal Castello le sede si spostò poi in via Crocifisso e nel 1910 in via Fanti, dove subì numerosi attacchi fascisti, fino allo scioglimento nel novembre 1926.

Alla fine del decennio l'Unione di Milano dei Sindacati Fascisti dell'Industria bandì un concorso per una nuova sede. La vittoria andò al gruppo formato da Angelo Bordoni, Luigi Maria Caneva e Antonio Carminati. Dopo diverse revisioni, il progetto fu approvato nell'aprile 1930. La costruzione, affidata all'Impresa Carlo Rusconi, venne portata a compimento nel 1933.

Nella forma definitiva il palazzo ha una pianta a U: le due testate sono allineate al corso e formano con il corpo centrale una piazza interna leggermente rialzata. Le facciate sul corso sono caratterizzate da gruppi scultorei raffiguranti la Marcia su Roma e la Carta del Lavoro (poi rimossi nel dopoguerra).

Con la guerra riprese la conflittualità operaia, che riemerse negli scioperi del marzo 1943 e poi nel marzo 1944. Nel giugno 1944 rinacque a Roma la Cgil unitaria, con il patto firmato da Giuseppe Di Vittorio (per i comunisti), Achille Grandi (per i democristiani) e Emilio Canevari (per i socialisti).

Nella notte tra il 25 e il 26 aprile 1945 i partigiani della 6ª Brigata Garibaldi (Nello) attaccarono il palazzo dei Sindacati. Lo scontro costò la vita a due combattenti, ma infine l’edificio venne consegnato al Comitato Sindacale clandestino, che si propose di «continuare l’opera interrotta della vecchia e gloriosa Camera del Lavoro».

A capo del nuovo organismo venne posto il comunista Giuseppe Alberganti, affiancato dal democristiano Luigi Morelli e dal socialista Franco Mariani.

Nel forte clima di tensione del dopoguerra la Camera del Lavoro fu bersaglio di nuovi attacchi. Il più grave ebbe luogo il 23 aprile 1946, quando in un attentato di matrice fascista venne colpita Stella Zuccolotto, una militante della Lega dei portinai. La Zuccolotto morì il 28 aprile 1946; tre lapidi la ricordano nel piazzale della Camera del Lavoro.